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NEJM新药物流产方案显著促进停育胚胎排

 

侯磊

首都医科医院产科

在早期妊娠流产的处理中,药物流产是吸宫术的替代方法之一,但常规的米索前列醇药流往往以失败而告终。不过,《新英格兰医学杂志》(NEJM)6月7日发表的一项随机对照研究(PreFaiR)结果显示,在米索前列醇治疗前给予米非司酮预处理,能显著提高早期妊娠流产时的胚胎完全排除率[1]。早期妊娠的自然流产是妊娠常见的并发症,发病率达15%~25%,稽留流产是其亚型之一。这项PreFaiR研究中,美国宾夕法尼亚大学的Schreiber等研究者纳入了例确诊为稽留流产的女性,随机分成2组,一组孕妇在口服mg米非司酮预处理约24小时后,续以μg米索前列醇阴道给药。另一组则只进行常规的μg米索前列醇阴道给药。所有孕妇均在米索前列醇给药后24~72小时内返诊以评估流产情况,包括超声检查。结果显示,联合用药组胚胎完全排除率达83.8%,显著高于单用米索前列醇组的67.1%(相对危险度[RR],1.25;95%置信区间[CI],1.09~1.43),联合用药组的手术清宫率显著低于单用米索前列醇组(8.8%vs.23.5%;RR,0.37;95%CI,0.21~0.68)。显然,对于稽留流产,联合用药的效果优于单用米索前列醇。稽留流产是流产中一种特殊类型,它是指胚胎或胎儿停止发育后仍稽留于宫腔内,也称过期流产。大部分稽留流产的孕妇有少量阴道出血及腹痛等不典型症状,一些患者甚至没有任何不适,导致胚胎在宫腔内稽留过长,引起胚胎、胎盘组织机化与子宫壁粘连,临床治疗中难以剥离。以往对稽留流产的治疗多以手术清宫为主,手术成功率为95%。随着医学技术的不断发展,在妊娠早期检测血绒毛膜促性腺激素及超声监测胚胎的孕妇日益增多,越来越多的稽留流产在出现明显症状之前被确诊,这也带来了改变治疗方案的可能。越来越多的医生将目光投向了有可能替代手术清宫的稽留流产治疗方案——药物流产,PreFaiR研究便对药物流产应用于稽留流产做了很好的随机对照评价。药物流产简单经济,而且也可减少孕妇对手术清宫近远期并发症风险的顾虑,例如子宫穿孔、宫腔粘连。以往对于稽留流产的常规方案是仅用米索前列醇,用药效果并不理想,15%~40%的孕妇尚需第二次米索前列醇用药,治疗时间延长最终可能导致需要清宫。加用米非司酮后流产效果显著改善,目前米非司酮配伍米索前列醇是全世界范围内应用最广泛的药物流产方案,安全、经济且副反应少。世界卫生组织、美国、加拿大以及我国均发布了药物流产的相关指南,对药物流产应用的指征、方法及随访进行了详细的叙述。米非司酮是一种类固醇样化合物,其结构类似炔诺酮,是一种孕激素拮抗剂,对子宫内膜孕酮受体的亲和力比黄体酮强5倍,通过与孕激素受体结合发挥阻断孕激素的作用,引起蜕膜、绒毛组织变性坏死,从而诱发流产。除此之外,米非司酮还能促进内源性前列腺素的合成,促进蜕膜及绒毛膜板的分离,促进宫颈胶原蛋白的分解。米非司酮还能作用于子宫螺旋动脉上的雌激素受体和孕激素受体,从而减少对胎盘的供血量。米索前列醇是一种合成前列腺素E1类似物,也能起软化和扩张宫颈的作用,同时它对妊娠各期子宫平滑肌均有收缩作用,孕龄越大子宫敏感性越强,引起与正常分娩相类似的宫缩,促使妊娠产物排除。PreFaiR研究中米非司酮配伍米索前列醇方案的两药剂量、用药间隔时间及给药途径是通过大量的随机临床对照试验确定的。对于两药使用的间隔时间,中国的指南建议为36~48小时,但后来有临床试验显示间隔12~24小时优于间隔1~12小时及24~36小时[2]。以往研究尝试的米索前列醇给药途径有口服、阴道给药、含服、舌下给药、直肠给药,研究发现阴道给药更有效,且副作用小于舌下给药及含服。PreFaiR研究的米非司酮配伍米索前列醇组最终确定方案为首先口服米非司酮mg,间隔24小时后米索前列醇μg阴道给药,另一组仅采用米索前列醇μg阴道给药。以往研究认为稽留流产胚胎孕激素受体数量减少,药物流产应用效果不如主观意愿的早孕终止妊娠,对稽留流产应用米非司酮配伍米索前列醇的流产成功率为66%~83%。流产成功率差异较大的原因是各地使用的药量、给药间隔时间及给药途径不统一。姚微等对例稽留流产的研究显示,米非司酮(mg)配伍米索前列醇(μg口服)流产成功率为64.81%,术中出血量、手术时间、术后阴道出血时间均显著优于手术清宫组[3]。Collesell等先对例稽留流产孕妇应用mg米非司酮,36~48小时后经阴道给予米索前列醇μg,取得了非常好的效果,流产成功率达92%[4]。Zhang等对稽留流产的随机对照研究显示,药物流产成功率为84%,虽然低于手术清宫成功率97%,但是多数孕妇可以接受,仍然给予人们更多的信心[5]。国内报道的流产成功率低于国外的原因很可能为,国内指南中米索前列醇的用量为μg阴道给药,而国外米索前列醇的常规用量为μg。另外,对于流产成功的界定也不同,姚微等的研究中将米索前列醇用药后24小时内超声证实胎囊完全排除定为流产成功,而此次NEJM上的PreFaiR研究则以米索前列醇用药后24~72小时内返诊时胎囊已完全排除作为流产成功标准。最近的研究也显示,药物流产后的出血情况各家报道不一,出血超过20天的很少见,建议术后可以期待治疗4~6周,不急于清宫。PreFaiR研究的入组孕妇均在家用米索前列醇,定期返诊,除此之外均为电话随访,也显示了药物流产的安全性。目前国际上尚没有稽留流产处理的相关指南,综合以上文献,米非司酮配伍米索前列应用于稽留流产有良好的效果,但仍需警惕的是稽留流产的药物流产成功率低于主观意愿的早孕终止妊娠,尚须加强监护。

专家介绍

侯磊,医院产科副主任医师,博士,讲师。年美国哈佛医学医院访学一年。主持北京市科技新星、优秀人才等项目。主要研究方向:围产医学、产前诊断及胎儿宫内治疗。

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